Co je MDR1 ?
Pes je jedním ze savců, kterým genetici přečetli kompletní dědičnou informaci. Otevřeli tím zcela nové možnosti pro chov a šlechtění tohoto živočišného druhu. Po člověku je pes dalším druhem, který může začít těžit z výdobytků zcela nového vědního odvětví, zvaného farmakogenomika.
Již delší dobu je známo, že koliím, šeltiím a dalším plemenům, jako je australský ovčák, bobtail, dlouhosrstý vipet či border kolie může uškodit aplikace některých léků. Vážné potíže někdy vyvolává například také ivermectin (protiparazitární lék), loperamid (lék proti průjmu), cyklosporin (lék tlumící imunitu), oxorubicin (lék pro léčbu nádorů), dioxin (lék ovlivňující srdeční činnost) či erythromycin (antibiotikum) a mnoho dalších.
Zvláštní je, že se citlivost k podanému přípravku nevyskytuje u všech jedinců daného plemene. Proč reagují různí psi na jeden a tentýž lék rozdílně? V pozadí lze zřejmě tušit vliv odlišných variant genů.
Za MDR stojí mutace
Každá buňka v těle psa obsahuje dědičnou informaci rozdělenou do 78 jejích nosičů, tzv. chromozomů. Pes zdědil část po své matce, druhou stejně velkou část po otci, chromozomy tudíž tvoří 39 párů. V chromozomech jsou uloženy geny, které jsou zodpovědné za dědičné vlastnosti zvířete. Některé znaky jsou kódovány jedním genem, jiné naopak mnoha geny. Jeden a tentýž gen se může vyskytovat v různých variantách, tzv. alelách. Každý pes však nese pouze dvě alely jednoho genu. Jedince, který po obou rodičích zdědil stejnou alelu určitého genu, označujeme odborně jako homozygotního. O jedinci se dvěma různými alelami téhož genu mluvíme jako o heterozygotním. Vztah vzájemné nadřazenosti a podřazenosti alel je odborně označován jako dominance recesivita.
Výzkumný tým Washingtonské veterinární univerzity ve spolupráci s genetickou laboratoří Kalifornské univerzity zjistil, že příčinou citlivosti vybraných psů k podaným lékům je narušení funkce jednoho genu, označovaného zkratkou MDR1, která pochází z anglického Multi-Drug Resistace gene čili gen pro odolnost k některým lékům. MDR1 kóduje vznik bílkoviny P-glykoproteinu, která je zodpovědná za odstraňování některých léků a toxických látek z mozku a jejich převod přes stěny mozkových cév do krve.
Poškozenou formu genu označujeme jako alelu mdr 1-1Δ. Pes postižený MDR je recesivním homozygotem, což znamená že po otci i po matce zdědil poškozenou alelu MDR. Konstelaci jeho alel můžeme zapsat jako mdr 1-1Δ. V anglickém nebo odborném textu bývá označován také jako affected čili klinicky postižený jedinec. Nese ve své dědičné informaci jen nefunkční gen. Nevyrábí si funkční P-glykoprotein a není schopen přeměnit některé léky na jejich metabolity. Léky se mu proto hromadí v mozkové tkáni a následně naruší nervové funkce. Postižený pes vykazuje po podání těchto léků neurotické příznaky projevující se rozšířením zornic, sliněním, spavostí, svalovým třesem, ztrátou koordinace pohybu až ztrátou hybnosti. V některých případech může dojít také k útlumu dechu a následně smrti zvířete.
Pes s jednou poškozenou kopií genu, alelou mdr 1-1Δ a jednou kopií normální, alelou MDR1, vykazuje mnohem menší obtíže, nebo je obtíží po podání léku zcela ušetřen. Je však genetickým přenašečem choroby a může poškozený gen předat svým potomkům. V angličtině se proto označuje jako carrier čili přenašeč.
Pes se dvěma kopiemi normálního MDR genu je zdravý homozygot. Jeho konstelaci alel můžeme vyjádřit zápisem MDR1/MDR1. V angličtině je takový pes označován jako MDR1 DNA normal. Po podání normálních dávek léků nevykazuje nepříznivou reakci.
Dědičně podmíněná reakce na různé léky však není výsadou pouze psů. Představuje závažný problém i v humánní medicíně. V posledních několika letech hledají biologové a lékaři řešení v rychle se rozvíjejícím oboru označovaném jako farmakogenomika. Cílem farmakogenomiky je nalezení takových léků, jež jsou "šité na míru" lidem určitého genetického založení. Tato vědní disciplína může najít uplatnění například při léčbě nádorových onemocnění. Pacienti s některými typy nádorů zažívacího ústrojí jsou testováni na varianty genu s názvem KIT, protože to pomáhá určit vyhlídky na vznik rezistence nádoru na jeden používaný preparát. Znalosti z farmakogenomiky by bylo možné uplatnit také v chovu psů.
Naději přinášejí testy
V posledních letech začaly být prováděny genetické testy, jež jsou schopny odhalit mutaci MDR1 genu. Tyto testy mají obrovskou výhodu v tom, že jsou schopny odhalit také genetické přenašeče defektu. Dědičné založení zvířete se v průběhu jeho života nemění, takže stačí provést genetický test jen jednou za život. Pro psa nepředstavuje genetický test žádné nebezpečí, stačí k němu pouze malý vzorek krve. Chovatelé by se měli vyhýbat spojování dvou přenašečů. Skryté nositele poškozeného genu by měli pářit pouze s normálními jedinci, kteří poškozený gen nedědili. Pokud bychom tento defekt chtěli ve velice krátké době eliminovat z chovu, bylo by na místě spojovat jedince, jež jsou MDR1 geneticky normální. Washingtonští veterinární lékaři zjistili, že jedna ze tří až čtyř kolií vykazuje mutaci mdr 1-1Δ genu a pouze jedna z pěti kolií je MDR1 homozygotní. Vyčlenění tak vysokého počtu zvířat z chovatelské základny by vedlo k jejímu velkému zúžení. Bude tedy nutné onemocnění z chovu eliminovat postupně, nikoli okamžitě. K případné eliminaci choroby nám mohou genetické testy značně přispět. Nebereme molekulární biologii jako nepřítele, ale pomocníka, který nám může dobře posloužit.
Eva Chmelíkoová, Vilma Lánská, Markéta Sedmíková a Helena Hartlová, Katedra vet. disciplín ČZU Praha
a Jaroslav Petr, Výzkumný ústav ŽV Praha-Uhříněves
Pes - přítel člověka, 12/2006, str. 10-12
